遺伝的および薬理学的SGLT2阻害における正常血糖時の腎グルコース再吸収を説明するSGLT1媒介輸送の増加

腎臓では、ナトリウム-グルコース共輸送体SGLT2およびSGLT1がそれぞれ90%超および約3%の分率グルコース再吸収(FGR)を占めると考えられています。しかし、SGLT2阻害剤で治療された正常血糖のヒトは、Sglt2ノックアウトマウスの値を模倣する40-50%のFGRを維持します。ここでは、選択的SGLT2阻害剤(SGLT2-I)の経口投与が野生型(WT)マウスにおいて用量依存的に尿グルコース排泄(UGE)を増加させることを示します。用量反応曲線は左にシフトし、Sglt1ノックアウト(Sglt1-/-)マウスでは最大応答が倍増しました。SGLT2-Iを3週間の食事で投与した結果、Sglt1-/-マウスとWTマウスの尿グルコース/クレアチニン比は1.5～2倍高いままであり、24時間後のSglt1-/-における血糖の一時的な大幅減少(-33%対-11%)と関連していました。麻酔下でのその後のインスリンクリアランス研究では、マウスにおけるSGLT2の報告されたIC50に近いSGLT2-Iの遊離血漿濃度が確認され、WTでは64±2%、Sglt1-/-では17±2%のFGRと関連していました。SGLT2-Iの追加の腹腔内投与(代謝ケージにおける最大有効量)は、遊離血漿濃度を約10倍増加させ、WTでは44±3%、Sglt1-/-では-1±3%にFGRを減少させました。Sglt1/Sglt2ダブルノックアウトマウスにおいて腎グルコース再吸収の不在が確認されました。結論として、SGLT2およびSGLT1は正常血糖時の腎グルコース再吸収に寄与し、それぞれ97%および3%がSGLT2とSGLT1によって再吸収されます。SGLT2がSGLT2-Iによって完全に阻害されると、SGLT1媒介のグルコース再吸収の増加が、ろ過されたグルコースの50-60%のみが排出される理由を説明します。