METTL3はm6A-BHLHE41-CXCL1/CXCR2軸を標的とすることで腫瘍免疫を抑制し、大腸癌を促進する

背景と目的：メチルトランスフェラーゼ様3（METTL3）によって引き起こされる修飾は、CRCの免疫環境を決定する。方法：METTL3の下流ターゲットと経路を特定するために、シーケンシングおよびRNAシーケンシングを実施した。ヒトCRC標本（n = 176）を使用して、METTL3発現と骨髄由来抑制細胞（MDSC）浸潤との相関を評価した。結果：CXCL1転写を誘導し、MDSCのin vitroでの移動を強化するA依存的な方法。しかし、BHLHE41除去、CXCL1タンパク質またはCXCR2阻害剤SB265610の投与に対する効果はわずかであり、METTL3がBHLHE41-CXCL1/CXCR2を通じてMDSCの移動を促進することを示唆した。一貫して、抗-Gr1抗体またはSB265610によるMDSCの除去は、in vivoでのMETTL3の腫瘍促進効果を阻止した。重要なことに、METTL3をMETTL3-単一ガイドRNAまたは特定の阻害剤でターゲットにすると、抗プログラム細胞死タンパク質1（抗-PD1）治療の効果が強化された。結論：A-BHLHE41-CXCL1軸。METTL3阻害と抗-PD1治療の併用はCRCに対して有望な抗腫瘍効果を示す。