レナリドミドはTP53変異を有する治療関連骨髄腫瘍の発生を促進する

治療関連骨髄腫瘍（t-MNs）におけるドライバー遺伝子変異が、化学療法および放射線療法のポジティブ選択圧の下でクローン造血（CH）の背景において発生するという証拠が増えている。特定のCH変異に選択的優位性を与える曝露関係を明らかにすることは、t-MNsの病因および病理学を理解する上で重要である。t-MN患者416人の系統的分析と詳細な過去の曝露歴を調査したところ、TP53変異は特にレナリドミドを用いた過去の治療と有意に関連していることがわかった。レナリドミド治療が、in vitroおよびin vivoでTrp53変異を有する造血幹細胞および前駆細胞（HSPCs）に選択的優位性を提供することを実験的に示した。この効果はTrp53変異を有するHSPCsに特異的であり、他のCH変異を有するHSPCsでは観察されなかった。CK1αの分解の違いにより、ポマリドミド治療はTrp53変異を有するHSPCsに同等の選択的優位性を提供しなかったことが、高リスクのt-MN患者におけるその使用の生物学的根拠を提供する。これらの発見は、TP53変異を有するt-MNsの促進におけるレナリドミド治療の役割を強調し、t-MN発生のリスクを軽減するための潜在的な代替戦略を提供する。