酸化ストレス、ミトコンドリア、および薬物誘発性肝損傷における細胞死メカニズム：アセトアミノフェン肝毒性から学んだ教訓

肝毒性は、薬物開発や多くの確立された薬物の使用において深刻な問題です。例えば、アセトアミノフェンの過剰摂取は、現在アメリカ合衆国とイギリスで急性肝不全の最も一般的な原因となっています。薬物誘発性肝損傷のメカニズムの評価は、ミトコンドリアが薬物毒性の重要な標的であることを示しており、これは反応性代謝産物の形成を通じて、直接的または間接的に行われます。これらの修飾の結果は一般的にミトコンドリアの酸化ストレスとペルオキシナイトライトの形成を招き、これがタンパク質とミトコンドリアDNAの構造的変化、最終的にはミトコンドリア膜透過遷移（MPT）孔の開口につながります。MPT孔の形成はミトコンドリア膜電位の崩壊とATP合成の停止を引き起こします。さらに、アポトーシス誘発因子やエンドヌクレアーゼGなどの膜間タンパク質の放出とそれらの核への転送は、核DNAの断片化をもたらします。これらの出来事は一緒に壊死性細胞死を引き起こします。あるいは、ミトコンドリアからのシトクロムcやその他のアポトーシス誘発因子の放出がカスパーゼの活性化とアポトーシス誘発細胞死を促進することもあります。薬物の毒性は、クッパー細胞や好中球による反応性酸素種の形成を伴う炎症反応を引き起こすこともあります。適切に解毒されない場合、これらの細胞外で生成された酸化物は肝細胞に拡散し、ミトコンドリア機能障害および酸化ストレスを引き起こし、これがMPTと壊死性細胞死を誘発します。このレビューは酸素種の形成と細胞が利用可能な防御メカニズムについて取り上げ、薬物肝毒性、特にアセトアミノフェン誘発肝損傷のメカニズムをよりよく理解するためにこの知識を応用します。