混合系キナーゼドメイン様はTNF誘導壊死の重要な受容体相互作用タンパク質3の下流成分である

腫瘍壊死因子（TNF）は重要な炎症性サイトカインであり、炎症、細胞増殖、アポトーシス、および壊死を含む多くの細胞応答を誘発します。受容体相互作用タンパク質（RIP）キナーゼ、特にRIP1およびRIP3がTNF誘導壊死の重要なエフェクターであることが知られていますが、これらの2つのRIPキナーゼがこのプロセスをどのように媒介するかについてはほとんど知られていません。ただし、活性酸素種（ROS）生成とJNK活性化がRIPキナーゼの2つの下流イベントであることが示唆されています。ここでは、混合系キナーゼドメイン様タンパク質MLKLがTNF誘導壊死の主要なRIP3下流成分であることを報告します。ヒト大腸腺癌HT-29細胞において、キナーゼ/ホスファターゼshRNAライブラリをスクリーニングすることにより、MLKLのノックダウンがTNF誘導壊死を阻害することを発見しました。我々のデータは、MLKLがRIP1およびRIP3の下流で機能し、RIP3との相互作用を通じてネクロソームにリクルートされることを示唆しています。最後に、我々はMLKLがTNF誘導壊死の際にROSの生成とJNKの後期活性化に必要であることを発見しました。しかし、これらの2つのイベントはHT-29細胞におけるTNF誘導壊死には関与していないため、TNF誘導壊死時のMLKLの標的は依然として不明です。総じて、我々の研究はMLKLがTNF誘導壊死細胞死の主要なRIP3下流成分であることを示唆しています。