機能的ダイニン-微小管ネットワークは、Rap1/MAPK経路を介したNGFシグナル伝達に必要である

Rap1は、神経成長因子（NGF）/チロシン受容体キナーゼA（TrkA）シグナルを初期エンドソームで伝達し、p44/p42ミトーゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK1/2）の持続的活性化を引き起こします。しかし、NGF、TrkA、Rap1が初期エンドソームに輸送されるメカニズムは不明確です。私たちは、PC12細胞および培養ラット背根神経節（DRG）ニューロンにおけるNGF、TrkA、Rap1の輸送とシグナル伝達を調査しました。ここでは、微小管およびダイニン依存の輸送がMAPK1/2を介したNGFシグナル伝達において役割を果たすことを示しました。NGF処理により、PC12細胞の核周辺領域でNGF、TrkA、Rap1が初期エンドソームに輸送され、MAPK1/2の持続的活性化が観察されました。PC12細胞でのノコダゾールによる微小管の破壊は、TrkAおよびRasの活性化に影響を与えませんでした。しかし、それはTrkAおよびRap1の細胞内輸送を妨げました。さらに、NGFによって引き起こされるRap1の活性化およびMAPK1/2の持続的活性化は顕著に抑制されました。ダイニン活性の過剰発現による阻害（ダイナミチン（p50）の過剰発現）により、PC12細胞でのRap1の輸送およびMAPK1/2活性の持続的段階がブロックされました。興味深いことに、NGFの存在が続いているにもかかわらず、p50を過剰発現させた成熟DRGニューロンは萎縮し、発生中のDRGニューロンのほとんど（>80%）が死亡しました。したがって、ダイニンおよび微小管依存の輸送は、TrkAシグナルがRap1およびMAPK1/2に伝達されるために必要です。