ペグ化再組換えヒトアルギナーゼ (rhArg-peg5,000mw) は、アルギニン枯渇を通じてヒト肝細胞癌のインビトロおよびインビボの増殖を抑制する

肝細胞癌 (HCC) は、アルギニノサクシネート合成酵素 (ASS) の発現の欠如により、アルギニンに対して補因性と考えられています。ASS欠損腫瘍の治療にアルギニン枯渇酵素アルギニンデイミナーゼ (ADI) の成功した使用は、効果的な癌治療のための新しい可能性を開きました。それにもかかわらず、多くのASS陽性HCC細胞株は、ほとんどが増殖のためにアルギニンを必要とするにもかかわらず、ADI治療に抵抗性を示しています。これまでのところ、ASS陽性腫瘍を殺すためのアルギニン枯渇酵素は報告されていません。ここでは、再組換えヒトアルギナーゼ (rhArg) がASS陽性HCCを抑制する直接的な証拠を提供します。使用した5つのヒトHCC細胞株はすべてrhArgに敏感でしたが、ADIはこれらの細胞にほとんど影響を与えませんでした。すべてがASSを発現していましたが、rhArgによるアルギニンの分解産物であるオルニチンをシトルリンに変換する酵素であるオルニチントランスカルバミラーゼ (OTC) は発現していませんでした。HCC細胞にOTCをトランスフェクションすると、rhArgに対する抵抗性が生じました。したがって、OTCの発現自体がASS陽性HCC細胞におけるrhArg抵抗性を誘発するのに十分である可能性があります。OTC発現の欠如とASS陽性HCC細胞の感受性との間のこの驚くべき相関は、OTC欠損HCCがrhArgによるアルギニン枯渇に敏感であることを示しています。したがって、ASSとOTCのプレトリートメント腫瘍遺伝子発現プロファイリングは、アルギニン枯渇を伴う腫瘍反応を予測するのに役立つ可能性があります。また、rhArgの天然酵素とペグ化されたrhArg (rhArg-peg(5,000mw)) は、インビトロで同様の抗癌効力を示すことも示しています。さらに、OTC欠損Hep3B腫瘍細胞 (ASS陽性およびADI抵抗性) の成長は、単独で活性であり、5-フルオロウラシルとの併用で相乗的なrhArg-peg(5,000mw)による治療によって抑制されました。したがって、我々のデータは、rhArg-peg(5,000mw) が効果的な癌治療のための新しい薬剤であることを示唆しています。