TBK1によるOPTNのリン酸化は、Ub鎖への結合を強化し、損傷したミトコンドリアの選択的オートファジーを促進する

損傷したミトコンドリアの選択的オートファジーには、ユビキチン化された貨物をオートファジー膜にリンクするオートファジー受容体であるオプティニュリン（OPTN）、NDP52（CALCOCO2）、TAX1BP1、およびp62（SQSTM1）が必要です。定量的プロテオミクスを用いて、タンク結合キナーゼ1（TBK1）がOPTNおよびp62/SQSTM1のユビキチンおよびLC3結合ドメイン、ならびにNDP52およびTAX1BP1のSKICHドメインにおけるいくつかのオートファジー関連部位でこれら4つの受容体すべてをリン酸化することを示しました。TBK1とOPTNとの恒常的相互作用およびOPTNのユビキチン鎖への結合能力は、ミトコンドリアでのTBK1の募集とキナーゼ活性化に不可欠です。TBK1は、OPTNのUBANドメインをS473でリン酸化し、OPTNの多様なUb鎖に対する結合能力を拡張します。S177およびS513のリン酸化と組み合わせることで、この翻訳後修飾は、ユビキチン化された損傷ミトコンドリア上でのOPTN/TBK1の募集と維持を促進します。さらに、OPTNのS473でのリン酸化は、pS65 Ub鎖への結合を可能にし、PINK1駆動およびParkin非依存的なミトファジーにも関与しています。したがって、TBK1を介したオートファジー受容体のリン酸化は、損傷したミトコンドリアの選択的オートファジーで作用する信号増幅ループを構築します。