Smad3欠損マウスは気腔の拡大を示し、TGF-βによる肺線維症に対して抵抗性を持つ

トランスフォーミング成長因子ベータ1（TGF-β1）は肺線維症の病因において重要な役割を果たし、Smad2およびSmad3を含む一連の細胞内シグナル伝達分子を介して細胞外マトリックス（ECM）遺伝子の発現を調整します。私たちは、Smad3欠損マウス（ノックアウト（KO））が肺において高い自発的なマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-9およびMMP-12）の存在を伴って、気嚢間のサイズの年齢関連の進行性の増加を示すことを示しました。さらに、アデノウイルスベクターを介した遺伝子導入を使用して肺における活性TGF-β1の一時的な過剰発現は、野生型マウスにおいて進行性の肺線維症を引き起こしましたが、Smad3 KOマウスの肺では28日間にわたり線維症は見られませんでした。TGF-β1投与の4日後、野生型マウスの肺でマトリックス成分（プロコラーゲン3A1、結合組織成長因子）および抗プロテアーゼ（プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1、マトリクスメタロプロテアーゼインヒビター-1）の有意に高いレベルが検出されましたが、KOマウスの肺ではそのような変化は見られませんでした。これらのデータは、ECM代謝におけるSmad3経路の重要な役割を示唆しています。この経路の基礎的な活性は気嚢の完全性とECMの恒常性を維持するために必要ですが、経路を介した過剰なシグナル伝達は、分解の抑制とECM沈着の増加によって特徴づけられる線維症を引き起こします。Smad3経路は、組織破壊（修復の欠如）および線維形成（過剰修復）を媒介する病原機序に関与しています。