高コレステロール血症治療のための初の経口小分子PCSK9阻害薬Laroprovstat：治療未経験患者を対象とした無作為化単盲検プラセボ対照第1相試験の結果

背景：プロタンパク質コンバーティングセリンスブチリシン/ケキシンタイプ9（PCSK9）の阻害は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を含む成人の高脂血症患者における低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）を効果的に減少させ、心血管リスクを低減する治療法である。現行のPCSK9阻害薬は注射剤であり、経口小分子PCSK9阻害薬の承認はまだない。方法：Laroprovstat（AZD0780）は構造に基づく設計により同定された新規小分子で、PCSK9のC末端ドメインに結合する。LaroprovstatのLDL受容体発現およびLDL-Cレベルに対する効果をin vitro及びヒトPCSK9を発現するマウスで評価した。健康な参加者（LDL-C ≥70かつ≤190 mg/dL）に単回漸増用量投与後、Laroprovstatの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学特性を評価した。さらに、治療未経験の高コレステロール血症患者（LDL-C ≥100かつ≤190 mg/dL）に、ロスバスタチン20 mgの前投与期間後にLaroprovstat 1 mgまたは30 mgを1日1回28日間投与し、プラセボと比較評価した。結果：LaroprovstatはPCSK9とLDL受容体の相互作用を阻害しないが、PCSK9のC末端ドメインを安定化させ、リソソーム輸送およびLDL受容体の分解を防ぐ。LaroprovstatはヒトPCSK9を発現するマウスにおいてLDL受容体発現を増加させ、LDL-Cを低減した。薬物動態は投与量に比例し、半減期は1日1回投与に適した約40時間であった。高脂肪食摂取時と絶食時の曝露に臨床的に意味のある差はなかった（AUC_inf及びC_maxの幾何平均減少率はそれぞれ1.15（90% CI：1.11–1.19）及び1.06（90% CI：1.00–1.13））。ロスバスタチン20 mgを3週間投与後、Laroprovstat 1 mgおよび30 mgはベースライン比でLDL-Cをそれぞれ29%（95% CI：38%–18%）及び51%（95% CI：58%–44%）減少させた。ロスバスタチンとLaroprovstatの併用で、LDL-Cの総減少率はLaroprovstat 1 mgで約70%、30 mgで約80%であった。結論：Laroprovstatは良好に忍容され、安全性に問題はなく、食事有無に関わらず投与可能であった。治療未経験の高コレステロール血症患者において、ロスバスタチン20 mgとLaroprovstat 30 mgの併用によりLDL-Cが80%減少し、Laroprovstatが初の経口小分子PCSK9阻害薬としてさらに開発されることを支持する。登録：URL: https://www.clinicaltrials.gov ; ユニーク識別子: NCT05384262。