インスリン様成長因子-I受容体シグナル伝達とトラスツマブ（ハーセプチン）への耐性

背景：トラスツマブ（ハーセプチン）は、ErbB2を過剰発現する乳がんの成長を抑制する抗HER2/neu受容体モノクローナル抗体であり、そのような癌の治療に用いられます。しかし、トラスツマブに対する耐性の発展は一般的です。私たちは、細胞生存シグナルを活性化するインスリン様成長因子-I（IGF-I）がトラスツマブの成長抑制作用に干渉するかどうかを調査しました。方法：MCF-7/HER2-18とSKBR3のヒト乳がんモデルを使用して、細胞増殖、ソフトアガー中のコロニー形成、および細胞周期パラメータを評価しました。その間、私たちはトラスツマブを10マイクログラム/mL、IGF-Iを40ナノグラム/mLで使用しました。すべての統計テストは二方向でした。結果：トラスツマブは、HER2/neu受容体を過剰発現し、IGF-I受容体（IGF-IR）を発現するMCF-7/HER2-18細胞の成長を、IGF-IRシグナルが最小限に抑えられた場合にのみ抑制しました。例えば、1%胎児牛血清（FBS）では、トラスツマブは細胞増殖を42%減少させました（P =.002）。しかし、10% FBSまたはIGF-Iでは、トラスツマブは増殖に影響を与えませんでした。HER2/neu受容体を過剰発現するがIGF-IRをほとんど発現しないSKBR3細胞では、トラスツマブはIGF-I濃度にかかわらず42%の増殖減少を示しました（P =.008）。SKBR3細胞がIGF-IRを過剰発現するように遺伝子操作され、IGF-Iと共に培養された場合、トラスツマブは増殖に影響を与えませんでした。しかし、IGF-IRシグナルを減少させるIGF結合タンパク質-3の追加により、トラスツマブによる成長抑制が回復しました。結論：HER2/neuを過剰発現する乳がん細胞モデルでは、IGF-IRシグナルの増加したレベルがトラスツマブの作用を干渉するようです。したがって、IGF-IRシグナルを標的とする戦略がトラスツマブに対する耐性の発展を防ぐか遅延させる可能性があります。