誤って折り畳まれた細胞内嚢胞性線維症膜導電調節因子の小胞体関連分解におけるプロテアソームの主な役割

誤って折り畳まれた嚢胞性線維症膜導電調節因子（CFTR）タンパク質の小胞体関連分解は、ユビキチン-プロテアソーム系が関与していることが知られています。さらに、ATP非依存性のプロテオリティック系がこの経路と並行して機能し、プロテアソームが阻害されると上昇することが示唆されています（Jensen, T. J., Loo, M. A., Pind, S., Williams, D. B., Goldberg, A. L., and Riordan, J. R. (1995) Cell 83, 129-135）。本研究では、パルス-チェイスラベリングと非侵襲的蛍光細胞ベースアッセイの2つの独立した技術を使用して、誤って折り畳まれたCFTRの分解に関わるプロテオリティック経路を調査します。ここでは、プロテアソームの阻害剤のみがCFTRの分解を防ぐのに有意な効果を持つことを報告します。一方、細胞透過性のリソソーム分解阻害剤、自食作用、及びいくつかのクラスのプロテアーゼは、特定のプロテアソーム阻害剤であるカーボベンゾキシ-L-ロイシル-ロイシル-L-ルシナル（MG132）と単独または組み合わされて使用された場合でも、CFTRの分解に測定可能な効果を持ちませんでした。我々の結果は、ユビキチン-プロテアソーム媒介の分解が哺乳類細胞における誤って折り畳まれたCFTRの処理における主要な経路であることを示唆し、小胞体関連分解に関する新しいメカニズムの洞察を提供します。