CD73を標的にすることで抗腫瘍活性が抗PD-1および抗CTLA-4 mAbによって強化される

目的: プログラムされた死(PD)-1または細胞傷害性Tリンパ球抗原(CTLA-4)受容体をブロックするモノクローナル抗体(mAb)は、さまざまな癌タイプに対する持続的な臨床反応と関連しており、新しい癌治療薬として大きな可能性を秘めています。最近の証拠は、複数の免疫抑制経路の標的ブロックが相乗的な抗腫瘍反応を引き起こす可能性があることを示しています。実験デザイン: 本研究では、細胞外アデノシン一リン酸(AMP)をアデノシンに加水分解するエクトヌクレオチダーゼであるCD73の標的ブロックが、移植および化学的に誘導されたマウス腫瘍に対する抗CTLA-4および抗PD-1 mAbの抗腫瘍活性を高めるかどうかを調査しました。結果: 抗CD73 mAbは、MC38-OVA(大腸)およびRM-1(前立腺)の皮下腫瘍、そして確立された転移性4T1.2乳癌に対する抗CTLA-4および抗PD-1 mAbの活性を有意に強化しました。抗CD73 mAbは、3-メチルコランスレン(MCA)誘導の線維肉腫に対する抗PD-1 mAbの活性も有意に強化しました。遺伝子標的マウスは、単一薬剤療法と併用治療が宿主IFN-γおよびCD8(+) T細胞に依存しているが、パーフォリンには依存していないことを示しました。興味深いことに、抗CD73 mAbは抗PD-1 mAbと優先的に相乗効果を示しました。細胞外アデノシンが腫瘍浸潤T細胞に与える影響を調査し、A2Aアデノシン受容体の活性化が腫瘍特異的CD8+ T細胞およびCD4+ Foxp3+ T制御細胞においてPD-1発現は増加するがCTLA-4発現は増加しないことを示しました。結論: 総じて、本研究はCD73の標的ブロックが抗PD-1および抗CTLA-4 mAbの治療活性を高め、一般的に免疫チェックポイント阻害剤を標的とする治療戦略を促進する可能性があることを明らかにしました。