ロミデプシンとアザシチジンは、そのエピジェネティック調整効果において相乗効果を発揮し、皮膚T細胞リンパ腫においてアポトーシスを誘導する

目的: 皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）は、多様な悪性腫瘍のグループであり、使用可能な治療法にもかかわらず再発することが一般的です。その他の血液悪性腫瘍における複合エピジェネティック療法の出現は、CTCLにおけるそのような組み合わせの調査を優先事項にしました。本研究では、HDAC阻害剤であるロミデプシンと脱メチル化剤であるアザシチジンの組み合わせにおけるCTCLにおける相乗的な抗増殖効果を探ります。実験デザイン: 複合治療および単剤下での成長抑制は、MTT細胞生存率アッセイおよびAnnexin V/プロピジウムヨウ素（PI）アポトーシスアッセイを用いて、異なるCTCL細胞株およびセザリー症候群患者由来の腫瘍細胞で調査しました。ロミデプシンとアザシチジンの用量-効果関係の定量的分析は、CompuSynソフトウェアを用いて行いました。作用機序の調査は、フローサイトメトリー、免疫ブロッティング、qRT-PCRアレイ、クロマチン免疫沈降を用いて行いました。全体のCpGメチル化配列決定法を使用して、治療方法によるゲノムメチル化の変化を研究しました。結果: ロミデプシンとアザシチジンの組み合わせは、CTCL細胞株およびセザリー症候群患者由来の腫瘍細胞においてカスパーゼカスケードの活性化を伴う相乗的な抗増殖効果とアポトーシス誘導を示します。我々は、治療の組み合わせによって選択的に誘導された遺伝子、すなわちそのプロモータ領域でのヒストンアセチル化の増加に関連する腫瘍抑制遺伝子RhoBを特定しました。CTCL細胞株および腫瘍細胞における全体のCpGメチル化配列決定は、組み合わせ治療におけるメチル化プロファイルの独自の変化を持つ遺伝子のサブセットを示しました。結論: ロミデプシンとアザシチジンの組み合わせ治療の相乗的な抗増殖効果は、進行したCTCLの臨床試験でのさらなる探求を正当化します。