4-(チアゾール-5-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-カーボニトリル CDK9 阻害剤の比較構造および機能研究はアイソタイプ選択性の基礎を示唆する

サイクリン依存性キナーゼ9/サイクリンTは、ポジティブ転写伸長因子bを構成するタンパク質キナーゼヘテロダイマーであり、癌や心肥大を含むいくつかの疾患の治療に対する十分に検証されたターゲットです。阻害剤の設計を助け、CDK9選択性の基盤を合理化するために、CDK9/サイクリンTおよびCDK2/サイクリンAの両方に結合する4-(チアゾール-5-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-カーボニトリルシリーズの6種類のメンバーのCDK結合特性を研究しました。特定のCDKに対して、CDK/サイクリン/阻害剤複合体の融解温度は阻害剤の効力とよく相関し、差分スキャン蛍光法（DSF）がこのシリーズの阻害活性の有用な直交的測定であることを示唆しています。これらの化合物の結合は、CDK9のC末端テール領域の存在または不在に依存しないことを示すために、DSFを使用しました。これは、CDK9選択的阻害剤である5,6-ジクロロベンジミダゾン-1-β-d-リボフラノシド（DRB）の結合とは異なります。最後に、CDK9/サイクリンTまたはCDK2/サイクリンAに結合した11のコクリスタル構造に基づいて、4-(チアゾール-5-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-カーボニトリルシリーズのメンバーによるCDK9/サイクリンTの選択的阻害は、特定の極性接触の形成によるのではなく、CDK9の活性部位の相対的な可鍛性から生じることを結論付けました。