成長因子刺激は乳がん内分泌抵抗の基盤となる特異なERαシストロームを誘発する

乳がんにおけるエストロゲン受容体α（ERα）の発現は内分泌療法に対する反応を予測するが、成長因子受容体ERBB2を過剰発現するERα陽性腫瘍においては抵抗性が一般的である。エストロゲンが存在しない場合でも、ERαは上皮成長因子（EGF）を含む成長因子によって活性化される。EGFはエストロゲンとは異なる転写プログラムを誘導するが、この刺激特異的反応のメカニズムは不明である。ここでは、EGF誘導のERαゲノムターゲット、そのシストロームがエストロゲンによって誘導されるものとは異なることを示す。この過程は転写因子AP-1に依存している。EGF誘導のERαシストロームは、ERBB2陽性のヒト乳がんにおいて過剰発現する遺伝子を特異的に調節する。これは、ERBB2を過剰発現するERα陽性乳がんに見られる内分泌療法抵抗性の潜在的分子メカニズムを提供する。これらの結果は、成長因子経路の活性化に依存するホルモン耐性乳腫瘍におけるERαの中心的役割を示唆しており、ERαのエストロゲン応答性を単独でブロックするのではなく、ERαを完全に拮抗する治療戦略の開発を促進する。