ネットワークベースの薬剤再利用による新型コロナウイルス2019-nCoV/SARS-CoV-2

抄録 ヒトコロナウイルス（HCoVs）、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）と2019年新型コロナウイルス（2019-nCoV、またはSARS-CoV-2としても知られる）は、高い罹患率と死亡率を伴う世界的な流行を引き起こします。しかし、現在、2019-nCoV/SARS-CoV-2を標的とした効果的な薬はありません。薬剤再利用は、既存の薬を利用した効果的な薬剤発見戦略を示し、新たな薬剤の発見に比べて時間を短縮し、コストを削減することができます。本研究では、ヒトタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークにおけるHCoV–宿主相互作用と薬剤ターゲットとの相互作用を定量化するシステム薬理学に基づいたネットワーク医療プラットフォームを実装した統合的な抗ウイルス薬剤再利用方法論を提示します。15のHCoV全ゲノムの系統解析により、2019-nCoV/SARS-CoV-2はSARS-CoVとの間で最も高いヌクレオチド配列の同一性（79.7%）を共有していることが明らかになりました。具体的には、2019-nCoV/SARS-CoV-2のエンベロープおよびヌクレオカプシドタンパク質は、SARS-CoVと比較してそれぞれ96%および89.6%の配列同一性を持つ2つの進化的に保存された領域です。ヒト相互作用ネットワークにおける薬剤ターゲットとHCoV–宿主相互作用のネットワーク近接分析を使用して、メラトニン、メルカップトプリン、シロリムスなどの16の潜在的な抗HCoV再利用可能薬剤を優先し、ヒト細胞株における薬剤-遺伝子署名およびHCoV誘発のトランスクリプトミクスデータの富化解析によってさらに検証します。さらに、シロリムスとダクチノマイシン、メルカップトプリンとメラトニン、トレミフェンとエモジンなど、3つの潜在的な薬剤組み合わせを「補完的暴露」パターンで特定しました：これらの薬剤のターゲットは両方ともHCoV–宿主サブネットワークに影響を及ぼしますが、ヒト相互作用ネットワーク内の異なる近隣領域を標的としています。要約すると、この研究は2019-nCoV/SARS-CoV-2を標的とした再利用可能な薬剤候補及び潜在的な薬剤組み合わせを迅速に特定するための強力なネットワークベースの方法論を提供します。