リソソーム蓄積障害におけるオートファジーの阻害

ほとんどのリソソーム蓄積障害（LSD）は、リソソーム加水分解酵素の欠乏によって引き起こされます。LSDは、基礎的な生化学的欠陥が特定された最初の遺伝性疾患のいくつかでしたが、酵素欠乏から細胞死へのメカニズムはよく理解されていません。ここでは、リソソームの蓄積がオートファジーによる細胞質内容物のリソソームへの大量輸送を妨げることを示します。重度の神経変性に関連する二つのLSD（多重硫酸エステラーゼ欠損症（MSD）およびムコ多糖症タイプ IIIA（MPSIIIA）のマウスモデルを研究することにより、オートファゴソームとリソソームの融合が欠損した結果、オートファゴソームの蓄積を観察しました。LSDマウスの細胞における外因性の凝集傾向のあるタンパク質（すなわち、拡張ハンチンと変異したα-シヌクレイン）の非効率的な分解によってオートファジー経路の障害が示されました。この障害は、大量のポリユビキチン化タンパク質と機能不全のミトコンドリアの蓄積を引き起こしました。これらは細胞死の推定媒介物です。このデータはLSDを「オートファジー障害」として特定し、これらおよび他の神経変性疾患の病因における共通のメカニズムの存在を示唆しています。