TNF-αはGABA A受容体のタンパク質フォスファターゼ1依存的トラフィッキングを通じて抑制性神経伝達をダウンレギュレートする

炎症は神経疾患の進行に関与していると考えられているが、炎症が神経機能にどのように影響するかは明らかではない。腫瘍壊死因子-α (TNFα)は、神経伝達物質受容体のトラフィッキングやホメオスタティックなシナプス可塑性を制御することによりシナプス機能を調節するプロ炎症性サイトカインである。ここでは、TNFαが成熟したラットおよびマウス海馬ニューロンにおける抑制性シナプス機能を調節するメカニズムを特定する。TNFαの急性適用は、抑制性シナプス強度の急速かつ持続的な減少および、α1、α2、β2/3、γ2サブユニットを含むGABA(A)Rの細胞表面レベルのダウンレギュレーションを引き起こす。TNFαに応じたGABA(A)Rのトラフィッキングは、神経細胞で発現するTNF受容体1によって媒介され、p38 MAPK、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ、タンパク質フォスファターゼ1 (PP1)、およびダイナミンGTPアーゼの活性化を必要とする。さらに、TNFαはPP1とGABA(A)Rβ3サブユニットとの関連を強化し、内因性機構とのリン酸依存的相互作用を調節することが知られているβ3の部位を脱リン酸化する。逆に、カリクスニウムとPP2Aはシグナル伝達経路の必須成分ではなく、足場タンパク質ゲフィリンのクラスタリングは初期の受容体内因に続いてのみ減少することが分かった。これらの発見は、神経炎症状態における回路のホメオスタシスの破壊に寄与する可能性がある、調節されたGABA(A)R内因の明確なメカニズムを示している。