CCNUとの併用における腫瘍壊死因子の標的デリバリーは神経膠芽腫のT細胞依存的な退縮を誘導する

神経膠芽腫は、より効果的な治療法のニーズが満たされていない、最も侵攻的な原発性脳腫瘍である。本研究では、がん新生血管に選択的に局在する腫瘍壊死因子に基づく抗体-サイトカイン融合タンパク質L19TNFに基づく併用療法を調査した。免疫担当性の整形神経膠腫マウスモデルを用いて、L19TNFとアルキル化剤CCNUの併用において強力な抗神経膠腫活性が特定され、腫瘍を有するマウスの大多数が治癒された。一方、単剤療法は限られた有効性しか示さなかった。マウスモデルにおけるin situおよびex vivo免疫表現型および分子プロファイリングによって、L19TNFおよびCCNUが腫瘍DNA損傷および治療関連の腫瘍壊死を誘発することが示された。さらに、この併用は腫瘍内皮細胞接着分子を上昇させ、腫瘍への免疫細胞の浸潤を促進し、免疫刺激経路を誘導し、免疫抑制経路を減少させた。MHC免疫ペプチドミクスは、L19TNFおよびCCNUがMHCクラスI分子上の抗原提示を増加させることを示した。抗腫瘍活性はT細胞依存的であり、免疫不全マウスモデルでは完全に消失した。これらの有望な結果に基づき、私たちはこの治療の併用を神経膠芽腫の患者に移行させた。臨床的な移行は進行中であるが、すでにL19TNFとCCNUの併用で治療された初回再発神経膠芽腫患者群の5人中3人に客観的な反応が見られている（NCT04573192）。