比較毒性ゲノミクスデータベースにおける局所ネットワークトポロジーを用いた遷移的化学-疾患推論のランキング

環境中の化学物質への曝露は、多くの人間の疾病の病因において重要な役割を果たすと考えられています。人間の健康に対する環境の影響についての理解を深めるために、比較毒性ゲノミクスデータベース（CTD; http://ctdbase.org）は、化学物質と疾病の関係に関する新しい仮説を開発するために独自にキュレーションされたデータを提供しています。CTDのバイオキュレーターは文献を読み、化学物質-遺伝子、遺伝子-疾患、および化学物質-疾患の直接的な関係をキュレーションします。これらの直接的な関係は計算的に統合されて追加の推論された関係を生成します。例えば、直接的な化学物質-遺伝子の記述は、直接的な遺伝子-疾患の記述と結合することで化学物質-疾患の推論を生成できます（共通の遺伝子を介して推論される）。CTDでは、直接的な化学物質、遺伝子、疾患の相互作用の数が増加するにつれて推論の数も指数関数的に増加しました。ユーザーがこれらの推論をナビゲートし、仮説の開発のために優先順位を付けるのを助けるために、化学物質、疾患、および推論に使用される各遺伝子からなる局所ネットワークのトポロジーに基づいてそれらをスコア付けしてランク付けする統計を実装しました。このネットワークでは、化学物質、疾患、遺伝子は、キュレーションされた相互作用を表すエッジによって接続されたノードです。他の生物学的ネットワークと同様に、ノードの接続性はCTDネットワークを評価する際の重要な考慮事項であり、ノードの接続性はべき乗則分布に従います。トポロジカルメソッドは、生物学的ネットワークに存在する高接続ノードの影響を減少させます。局所ネットワークトポロジーを使用して高スループットアッセイから得られるタンパク質-タンパク質相互作用の信頼性を決定するために使用される発表された方法を評価しました。これらの方法のうち2つを組み合わせて重み付けした新しい指標を開発し、共通の隣接者の数と関与する各エンティティの接続性を独自に考慮に入れました。この指標の価値と推論の生物学的関連性を示すために、いくつかのCTD推論を事例研究として提示します。