進行した難治性固形腫瘍患者における新規Rafキナーゼおよび血管内皮増殖因子受容体阻害剤BAY 43-9006の第I相臨床および薬物動態研究

目的：BAY 43-9006は、腫瘍細胞の増殖と血管新生を抑制する新しい二重作用のRafキナーゼおよび血管内皮増殖因子受容体阻害剤である。本研究では、進行した難治性固形腫瘍を有する69人の患者におけるBAY 43-9006の安全性と薬物動態を確立した。患者および方法：BAY 43-9006（50〜800 mg）は、変動する週ごとのスケジュールで1日1回または2回投与された。すべての患者で薬物動態サンプリングが実施され、初期の腫瘍応答も評価された。流動細胞計を用いて、BAY 43-9006が末梢血リンパ球におけるフォルボールミリステートアセテート刺激ERKリン酸化に与える影響を調べた。結果：軽度から中等度の下痢が最も一般的（55％）な治療関連有害事象であった。最大耐容量は400 mgの2回投与連続であった。用量制限毒性は、800 mgの2回投与でのグレード3の下痢と倦怠感、600 mgの2回投与でのグレード3の皮膚毒性であった。BAY 43-9006の薬物動態は、単回投与および複数回投与で非常に変動が大きく、毒性は用量依存的ではないようであった。フォルボールミリステートアセテート刺激ERKリン酸化の有意な低下が観察された（P /= 200 mg の連続2回投与）。45人の患者で有効性が評価でき、1人の患者に部分的な応答があり（400 mgの2回投与で肝細胞癌）、25人の患者に安定した病状が見られ、そのうち8人が6ヶ月以上、5人が12ヶ月以上持続した。18人の患者に進行した病気があり、1人の患者では腫瘍応答を評価できなかった。結論：経口のBAY 43-9006は良好に耐容され、いくらかの臨床的利益を提供するようであった。この研究の結果に基づいて、400 mgの2回投与連続のBAY 43-9006が今後の研究に推奨される。