テトラマーを無効化するために必要な突然変異p53分子の数は？

腫瘍抑制因子p53は、4つの同一サブユニットから成る転写因子です。p53における突然変異の大部分は、DNA結合を妨げるミスセンス変異です。一方、p53関連のp63およびp73遺伝子はほとんど変異しませんが、多くの細胞タイプはN末端のトランス活性化ドメイン（NDelta）を欠いた自然変異体を発現します。興味深いことに、DNA結合不良変異体とNDelta変異体の両方が、野生型p53の機能を優性負の形で損なうことを示す説得力のある証拠があります。p53テトラマーがどれだけの変異サブユニットを許容できるかは不確かです。本研究では、まずテトラマーを無効化するために必要な変異p53モノマーの数に基づいて理論的な予測を行い、その後、実験データが予測値にどれだけ適合するかをテストしました。驚くべきことに、これらの実験は、DNA結合不良なp53変異体（R249SおよびR273H）がp53の転写活性を損なうのに非常に効果が薄いことを明らかにしました：テトラマーを無効化するには少なくとも3つの変異体が必要です。対照的に、p53NDeltaはp53の非常に強力な阻害剤です：テトラマーあたり1つのNDeltaサブユニットで転写活性を完全に消失させるのに十分です。NDelta蛋白質がp53を無効化するためにはDNA結合は必要ありません。同様に、p63およびp73のNDelta変異体もp53ファミリーのメンバーに対して強力な阻害剤です。これらの結果は、ミスセンスp53変異体やN末端切断アイソフォームに関与する腫瘍形成メカニズムについての我々の考え方に重要な影響を与えます。