B細胞悪性腫瘍におけるモノクローナル抗体を用いた受容体チロシンキナーゼROR1の治療の可能性と課題

背景：慢性リンパ球性白血病（CLL）およびマントル細胞リンパ腫（MCL）における選択的な細胞表面発現に基づいて、受容体チロシンキナーゼROR1は最近、治療用モノクローナル抗体（mAbs）の有望なターゲットとして浮上しています。CLLおよびMCLの標的療法におけるROR1の適合性を評価するために、mAbsのパネルが生成され、その治療的有用性が調査されました。方法論と主要な発見：免疫化されたウサギから作成されたキメラウサギ/ヒトFabライブラリがファージディスプレイによって選択されました。キメラウサギ/ヒトFabおよびIgG1は、ヒトおよびマウスROR1への結合能力、抗体依存性細胞毒性（ADCC）、補体依存性細胞毒性（CDC）、および内因性を仲介し、治療前の患者からの初代CLL細胞およびMCL細胞株を用いてアポトーシスを刺激または抑制する能力が調査されました。多様な一連のエピトープに対して高い親和性と特異性を示すmAbsのパネルが、ROR1のすべての三つの細胞外ドメインに関与し、細胞表面でアクセス可能であり、内因を仲介することが示されました。最も高い親和性と最も遅い内因化速度を持つmAbは、有意でありながら弱いADCCを仲介する唯一のmAbであることが判明しました。いずれのmAbsもCDCを仲介しませんでした。それぞれは、アポトーシスを強化または抑制することはありませんでした。結論と重要性：比較的低い細胞表面密度により、ROR1は裸のmAbsではなく武装されたmAbsの好ましいターゲットとなる可能性があります。抗ROR1 mAbsの完全に配列決定され、徹底的に特性評価されたパネルが提供されており、抗体薬物複合体、免疫毒素、キメラ抗原受容体、その他の武装されたmAbエンティティへの変換に適しています。