Asxl1の欠失は、in vivoでの骨髄異形成および重度の発達障害を引き起こす

体細胞でのSex Combs Like 1 (ASXL1) の変異は、骨髄悪性腫瘍の患者において10-30%発生し、最も一般的には骨髄異形成症候群(MDS)に見られ、悪い転帰と関連しています。 germline ASXL1変異は、ボーリング・オピッツ症候群の患者に見られます。ここでは、Asxl1の恒常的な欠失が、眼球形成不全、小頭症、口蓋裂、および下顎奇形などの発達異常を引き起こすことを示します。対照的に、造血特異的なAsxl1の欠失は、造血幹/前駆細胞の数が増加している状況下で、進行性の多系統血球減少症および異形成を引き起こします。Asxl1欠失の造血細胞の連続移植は、一次Asxl1ノックアウト(KO)マウスよりも短い潜伏期間で致死的な骨髄疾患を引き起こします。Asxl1の欠失は造血幹細胞の自己更新を減少させ、これはMDS患者においてASXL1と共変異することが一般的な遺伝子であるTet2の同時欠失によって回復します。さらに、複合Asxl1/Tet2欠失は、単一遺伝子KOマウスと比較して、早期死亡を伴うMDS表現型をもたらします。Asxl1の欠失は、H3K27トリメチル化の全体的な減少と造血の調節因子の規制異常を引き起こします。造血細胞におけるAsxl1のRNA-Seq/ChIP-Seq解析は、Asxl1の直接標的である差次的発現遺伝子のサブセットを特定します。これらの発見は、ポリコム群の機能、発展、造血におけるAsxl1の重要性を強調しています。