DNMT1募集の2つの異なるモードが安定した維持DNAメチル化を確保する

DNAメチル化の安定した継承は、多細胞生物における分化した表現型の維持にとって重要です。私たちは最近、DNMT1をクロマチンに募集するための重要なメカニズムとして、UHRF1によるヒストンH3の二重モノユビキチン化（H3Ub2）を特定しました。ここでは、DNA複製に結びついた方法で、PCNA関連因子15（PAF15）がUHRF1依存的な二重モノユビキチン化（PAF15Ub2）をクロマチン上で受けることを示します。このイベントは、次にDNMT1を募集します。早期S期の間、UHRF1はPAF15を優先的にユビキチン化しますが、遅延S期ではH3Ub2が主となります。PAF15が妨害された条件下ではH3Ub2が増強され、H3Ub2がPAF15Ub2のバックアップとして機能することを示唆しています。マウスES細胞において、PAF15Ub2の喪失は早期複製領域でのDNA低メチル化を引き起こします。私たちの結果は、PAF15Ub2とH3Ub2によるDNMT1の複製タイミング依存的な募集の背後に2つの異なるメカニズムが存在することを示唆しており、両方とも高忠実度のDNAメチル化継承には前提条件であることを示しています。