ハリコンジンBおよびホモハリコンジンB、タビュリンのビンカドメインに結合する海洋天然物。細胞毒性データの差分解析によるタビュリンベースの作用機序の発見

新しい国立癌研究所の薬剤評価プログラムで生成されたデータは、60のヒト腫瘍細胞株における細胞成長の阻害に基づいており、新しい化合物を既知の作用機序を持つ薬剤と比較するために使用された。データベースが既知の抗有糸分裂薬で検索されたとき、2つの海洋天然物、ハリコンジンBとホモハリコンジンBが繰り返し現れた。我々は、両化合物が非常に細胞毒性であることを確認した（L1210マウス白血病細胞のIC50値はそれぞれ0.3および1 nM）、毒性濃度で有糸分裂に停止した細胞が蓄積し、両者が精製タビュリンの重合を阻害し、微小管関連タンパク質に依存した微小管の組立を阻害した。活動が低いホモハリコンジンBは限られた量しか入手できなかったため、詳しく研究されたのはハリコンジンBのみであった。ハリコンジンBはタビュリンへのコルチシン結合を妨げなかったが、タビュリンへのビンブラスチン結合の非競合的阻害剤であった（見かけのKi、5.0マイクロM）。したがって、ハリコンジンBはタビュリンへのビンカアルカロイドの結合を妨げる他の薬剤（ビンブラスチン、メイタンスイン、ドラスタチン10、フォモプシンA、リゾキシン）と比較され、そのタビュリン重合への影響、GTP加水分解の阻害、ヌクレオチド交換の阻害、タビュリンの安定化、およびビンカアルカロイドの結合に対する影響と細胞成長の阻害の定量的評価が行われた。ハリコンジンBは元々、ホスファターゼ阻害剤オカダ酸と同じ生物から分離され、L1210細胞成長の阻害剤としてオカダ酸の約50倍の効果を持つため、オカダ酸での処理後に観察された細胞の微小管の撹乱は慎重に解釈されるべきである。