希少疾患研究、診断、治療におけるNGS技術の転機

約2500万〜5000万人のアメリカ人、3000万人のヨーロッパ人、オーストラリアの人口の8%が希少疾患を抱えています。希少疾患は臨床医にとって一般的な問題であり、特定の診断を確立する難しさから、世界中で膨大な医療コストがかかっています。本稿では、次世代シーケンシング（NGS）技術の登場以来、希少疾患に関する理解で達成されたマイルストーンを振り返り、これらの進展が研究および診断に与えた影響を分析します。このレビューの前半では、NGSが診断ワークフローをどのように変え、新たな疾患関連遺伝子を発見するかの前例のない簡単な方法を提供したかについて説明します。特に代謝障害や神経発達障害に焦点を当てています。NGSは、安価で迅速な遺伝的診断を可能にし、モザイックおよびde novo変異の関連性を浮き彫りにし、ほとんどの遺伝子の広範な表現型スpectrumを明らかにし、二遺伝子性遺伝や同一患者における複数の希少疾患の存在を検出し、有望な新療法の道を開きました。レビューの後半では、変異因果関係の決定、コーディング領域およびノンコーディング領域での変異の喪失、体細胞モザイックの変異およびエピジェネティックな変異の検出を含むNGSの限界と課題について考察し、これらを近い将来にどのように克服できるかについて議論します。