心不全を伴う内皮NO合成酵素ノックアウトマウスにおけるACE阻害剤およびアンジオテンシンIIタイプ1受容体拮抗薬の効果

ACE阻害剤（ACEi）またはアンジオテンシンIIタイプ1受容体拮抗薬（AT(1)-ant）の有益な効果は、心不全（HF）におけるNOを介していると報告されています。我々は、内皮NO合成酵素（eNOS）が欠如している場合に、(1) 心筋梗塞（MI）後の左室（LV）機能障害および心筋リモデリングがより深刻であり、(2) MI後のHFを持つマウスにおいてACEiおよびAT(1)-antの心保護効果が減少または欠如するという仮説を立てました。eNOSノックアウトマウス（eNOS-/-）および野生型C57BL/6J（C57）マウス（+/+）は、左冠状動脈を結紮することによりMIを受けました。MIの1か月後、それぞれの系統はベクター、ACEi（エナラプリル、20 mg/kg/日）またはAT(1)-ant（バルサルタン、50 mg/kg/日）で5か月間治療されました。心エコー検査が行われ、MI前および毎月の収縮期血圧が測定されました。間質コラーゲンの割合および心筋細胞の横断面積が組織学的に調べられました。結果として、(1) C57マウスと比較して、シャム手術を受けたeNOS-/-マウスは収縮期血圧が有意に上昇（P<0.05）し、LV質量も最初と1〜3か月で増加しましたが、心機能および組織学的所見には系統間差はありませんでした; (2) MI後のHFの進行および心筋リモデリングは両系統で類似していました; (3) ACEiはC57マウスにおいて心機能およびリモデリングを改善し、LV駆出率（LVEF）およびLV短縮率（LVSF）が増加し、拡張期LVの寸法、質量、心筋細胞の横断面積および間質コラーゲンの割合が減少しましたが、これらの恩恵はeNOS-/-マウスでは欠如または減少していました（C57対eNOS-/-：ACEi後のLVEFの増加、14.2 +/- 2%対-4.9 +/- 2.5%、それぞれP<0.001; LVSFの増加、8.6 +/- 2.1%対-7.2 +/- 2.8%、それぞれP<0.01; LV質量の減少、-16.6 +/- 15対73 +/- 23 mm(3)、それぞれP<0.01）。AT(1)-antはACEiと同様の恩恵を持ち、これもeNOS-/-マウスでは欠如または減少していました（C57対eNOS-/-：AT(1)-ant後のLVEFの増加、13.5 +/- 1.8%対-9.8 +/- 3%、それぞれP<0.001; LVSFの増加、6.1 +/- 1.6%対-3.8 +/- 3.1%、それぞれP<0.01）。我々のデータは、NOが欠如してもMI後のHFの進行に影響を与えないことを示唆しています。しかし、ACEiまたはAT(1)-antの心保護効果は著しく低下します。