骨髄性白血病関連ヌクレオフォスミン変異体はArf腫瘍抑制タンパク質のp53依存的および非依存的な活動を乱す

ヌクレオフォスミン（NPMまたはB23）は、リボソームの生合成、中心小器官の複製、ゲノムの完全性の維持において重要な役割を果たします。NPMのカルボキシル末端ドメインに影響を与える変異は、急性骨髄性白血病（AML）の成人患者の重要な割合で発生し、これらの変化はタンパク質の大部分を正常な核小体の貯蔵から細胞質に再局在化させる追加の核輸出信号を生成します。腫瘍形成性ストレスによって誘導されると、Arf腫瘍抑制タンパク質は核小体内に蓄積し、そこでNPMと物理的に関連し、安定化されます。NPM細胞質変異体（NPMc）の異所性過剰発現は、p19Arfおよび内因性NPMタンパク質を細胞質に再局在させました。NPMc依存的なp19Arfの核からの輸出は、p53の負の調節因子Mdm2との機能的相互作用を阻害し、p53転写プログラムのArf誘発活性化を鈍化させました。細胞質NPMの再局在も、Mdm2およびNPMのArf誘発によるSUMO化を減少させ、野生型NPMがp19Arfタンパク質のターンオーバーを抑制するのを防ぎました。しかし、NPMcはArfのこれらのp53依存的および非依存的な活動に干渉する能力を持っているにもかかわらず、NPMcはArf欠損NIH-3T3細胞において抗増殖活性を示しました。野生型NPMの過剰発現は、NPMcではなく、Atm欠損細胞の早期老化を克服しました。この表現型は、Arfまたはp53の不活性化によって救済可能です。したがって、Arf機能の攪乱はNPMc変異の腫瘍形成効果を説明するには不十分であるように思われます。我々は、NPMcが野生型NPMタンパク質の他の機能を優位に撹乱することによってもAMLに寄与しているという考えを支持します。