リガンド–レセプター結合における静電的親和性の最適化：理論、計算、およびリガンドの特性

強く結合する分子リガンドの設計は、リガンドが水溶液中でレセプターに結合した際に発生する不利な静電的脱水ペナルティと、結合状態において生じる一般的に有利な分子間相互作用とのトレードオフを伴います。連続体静電モデルを使用して、この問題を分析するための理論的枠組みを開発し、リガンドの電荷分布を最適化することで、これらの対立する自由エネルギー寄与の最も有利なバランスを生成できることを示しました（L.-P. LeeおよびB. Tidor, J. Chem. Phys. 106, 8681 (1997)）。ここでは、その理論的枠組みを拡張し、幅広いモデルレセプターに対して計算を実施しました。最適なリガンドを計算する方法（立体構造の変化がある場合を含む）と、最適化されたリガンドの特性について検討しました。特に、特定のリガンドや基底の欠点を特定するための指標を開発しました。ここでの最適化問題と一般化された画像問題との関連を確立し、逆画像基底セットを定義できることを示しました。この基底は最適化計算で非常に良好に機能することが示されています。さらに、最適化されたリガンドは有利な静電的結合自由エネルギーを持ち（多くの天然リガンドとは対照的に）、固定幾何形状に対するレセプターの脱水ペナルティと最適化された結合自由エネルギーの間には強い相関があります。また、リガンドとレセプターは一般に相互に最適化されることはありません。加えて、補完的な脱水および相互作用ポテンシャルの表示と、理想からの関係の偏差を効果的な補完性を評価するための有用なツールとして導入しました。これらのポテンシャルを計算および表示するためのスクリプトは、http://mit.edu/tidorで入手可能です。