タンパク質再編成による結合自由エネルギーの感度

最近のコンピュータハードウェアの大幅な改善と、サンプリング手法やフォースフィールドの進歩により、薬物発見プロジェクトを支援するためにタンパク質-リガンド結合自由エネルギーの計算が通常使用されるようになっています。しかし、これらの最近の革新にもかかわらず、タンパク質-リガンド結合に関連するタンパク質の動きをより適切にサンプリングするためのアルゴリズムのさらなる改善が求められています。ここでは、T4リゾチームL99Aの無極性キャビティにおけるこれらの明確で残るニーズを特定し研究する私たちの作業について報告します。この研究では、同族リガンドの一連に応じて結合ポケットが段階的に開くことを示す最近の実験結果をモデル化します。1 強化されたサンプリング手法を使用しても、予測された相対結合自由エネルギー（RBFE）が初期のタンパク質コンフォメーション状態に敏感であることを示します。特に、タンパク質のコンフォメーション変化を十分にサンプリングする重要性を強調し、FEP/RESTシミュレーションの「ホット」領域にある3つの重要なタンパク質残基を含めることがサンプリングを改善し、この感度を解決する方法を示します。十分なシミュレーション時間が与えられれば。