AKT1はHSF1の活性化を機能的に促進する複数のリン酸化イベントを媒介する

熱ストレス応答は転写因子である熱ショック因子1（HSF1）を活性化し、その結果、プロテオームの完全性を維持するために熱ショックタンパク質をアップレギュレートします。HSF1の活性化には核局在、三量体化、DNA結合、リン酸化、および遺伝子転写活性化が必要です。S326でのリン酸化はHSF1の転写活性の重要な調節因子です。S326でのリン酸化はAKT1、mTOR、p38、MEK1、およびDYRK2によって媒介されます。ここでは、mTORに依存せずにAKT1によるHSF1の活性化を観察しました。AKT2もHSF1のS326をリン酸化しましたが、HSF1を活性化する能力は弱かったです。同様に、mTOR、p38、MEK1、およびDYRK2もS326をリン酸化しましたが、AKT1が最も強力な活性化因子でした。質量分析により、AKT1がS326に加えてHSF1のT142、S230、およびT527もリン酸化したことが示され、他のキナーゼはそうではありませんでした。次の調査では、T142でのリン酸化がHSF1の三量体化に必要であり、S230、S326、およびT527がHSF1の遺伝子転写活性化やTFIIBおよびCDK9のリクルートに必要であることが明らかになりました。興味深いことに、リン酸化残基としてのT527はこれまで示されておらず、転写活性化ドメインに位置し、この部位がHSF1の遺伝子転写活性化において役割を果たすことを示唆しています。この研究は、HSF1の過剰リン酸化が標的であり、これらの特定の残基がHSF1の転写活性を調節する直接の機能を持つことを示唆します。