脂肪細胞および膵β細胞モデルならびに肥満および高血糖におけるエンドカンナビノイドの調節、機能、および調節不全

背景：カンナビノイドCB(1)受容体遮断は、肥満動物およびヒトにおいて摂食量とは大きく無関係な形で体重および高インスリン血症を減少させる。目的：本研究の目的は、脂肪細胞および膵β細胞におけるエンドカンナビノイドシステムの調節と機能を調査することであった。デザイン、設定、および対象：マウス3T3-F442A脂肪細胞およびラットインスリノーマRIN-m5F β細胞、食事誘発性肥満マウスの膵臓および脂肪組織、BMIが30 kg/m(2)以上の患者の内臓脂肪および皮下脂肪、ならびに正常血糖者および2型糖尿病患者の血清を検討した。主要評価項目：エンドカンナビノイド関連酵素および脂肪細胞タンパク質の発現、ならびにエンドカンナビノイドおよびインスリン濃度を測定した。結果：エンドカンナビノイドは脂肪細胞に存在し、その濃度は分化前にピークに達した。また、RIN-m5F β細胞にも存在し、インスリンによる負の制御下にあった。脂肪細胞のインスリンによる長期処理は持続的なエンドカンナビノイドシグナル伝達の上昇を伴う一方、RIN-m5F β細胞を高グルコース下で培養すると、エンドカンナビノイド濃度に対するインスリンの下方制御が上方制御へと変化した。食事誘発性肥満マウスの精巣上体脂肪および膵臓は、痩せ型マウスよりも高いエンドカンナビノイド濃度を含んでいた。肥満患者または2型糖尿病による高血糖患者では、対応する対照群と比較して、それぞれ内臓脂肪または血清中のエンドカンナビノイド濃度が高値を示した。CB(1)受容体の刺激は、脂肪細胞において脂肪滴を増加させアディポネクチン発現を低下させ、高グルコース環境下で維持されたRIN-m5F β細胞においては細胞内カルシウムおよびインスリン分泌を増加させた。結論：末梢におけるエンドカンナビノイドの過剰活性は、肥満動物およびヒトにおいてCB(1)遮断薬が体重減少とは独立して脂質合成、低アディポネクチン血症、および高インスリン血症を改善する理由を説明し得る。