癌に対する分子ブーメラン：新規二重PARP‐1/EGFR阻害剤の設計、合成、生物学的評価、およびインシリコ研究

要約 抗癌剤の効果を改善する可能性のある方法は、表皮成長因子受容体（EGFR）とポリ（ADP‐リボース）ポリメラーゼ‐1（PARP‐1）の阻害の組み合わせです。本研究では、新規のブーメラン形状の二重PARP‐1/EGFR阻害剤（3a – o）の合理的設計、合成、完全な特性評価を述べています。HepG‐2およびMDA‐MB‐231癌細胞株を使用して、合成化合物の抗増殖ポテンシャルをテストしました。MDA‐MB‐231細胞はより高い感受性を示しました。化合物3h、3i、および3jは、シリーズの中で最も強い細胞毒性効果を示し、MDA‐MB‐231細胞に対するIC50値はそれぞれ0.23、0.90、1.40 µMでした。参照薬であるエルロチニブおよびオラパリブと比較して、化合物3hは酵素実験において最も高い二重阻害（EGFR IC50 = 1.62 µMおよびPARP‐1 IC50 = 0.36 µM）を示し、これらの化合物がEGFRとPARP‐1の両方を効果的に阻害することを実証しました。化合物3hはMDA‐MB‐231細胞においてアポトーシスを強く促進し、総アポトーシス細胞群を20.04%に増加させ、メカニズム研究によってG1期細胞周期の停止を引き起こしました。in vivo腫瘍成長抑制試験では、化合物3hの腫瘍抑制率（TIR%）は41.4%であり、ドキソルビシン（DOX）の48.8%と比較されました。化合物3h治療後、肝機能バイオマーカーおよび血液学的パラメータは許容範囲内に留まりました。化合物3hの二重標的活性は、PARP‐1およびEGFRの活性部位内で持続的な結合接触を示した分子ドッキングおよび分子動力学シミュレーションによってさらに検証されました。