低酸素による乳酸脱水素酵素Aの調節

低酸素によるエリスロポエチン（Epo）の誘導に関与する酸素調節制御システムは、ほとんど（あるいはすべての）細胞に存在し、エネルギー代謝に関与する他の遺伝子にも作用しています。酸素調節遺伝子発現に責任を持つシス作用配列の構成を理解するために、低酸素刺激により誘導される酵素乳酸脱水素酵素A（LDH）をコードするマウス遺伝子の5'フランキング領域を調査しました。マウスLDHレポーターフュージョン遺伝子構築物の一時的トランスフェクションアッセイにおける機能の欠失および変異解析により、転写開始点から上流の−41から−84塩基対の間にある3つの領域が酸素調節発現にとって重要であることが定義されました。これらのうち最も重要な領域は、単独で低酸素誘導を駆動することはできませんでしたが、低酸素誘導因子1（HIF-1）サイトのコンセンサスを持ち、機能的に活性なEpoおよびホスホグリセリン酸キナーゼ1配列とのHIF-1の結合を相互競合しました。第2領域はHIF-1サイトに近く、Epoの3'低酸素エンハンサーの重要な領域の1つと類似した位置にあります。第3領域にはcAMP応答要素（CRE）のモチーフがありました。フォルスコリンによるcAMPの活性化は、常酸素下でのLDH mRNAのレベルに影響を与えませんでしたが、CREの完全性に依存した低酸素への拡大した応答を生じさせ、HIF-1およびCREサイトに結合する誘導因子間の相互作用を示しています。