グラフデータベースを使用したフラグメントマージングは、類似性検索とは異なるカタログ空間をサンプルします

フラグメントマージングは、フラグメントを直接スケールに応じた効力へと進める有望なアプローチです。各設計化合物は、オーバーラップするフラグメントの構造モチーフを取り入れ、化合物が複数の高品質な相互作用を再現することを保証します。商業カタログを検索することは、このようなマージを迅速かつ安価に特定する有用な方法の一つであり、合成アクセスビリティの課題を回避します。ここでは、フラグメントヒットの周囲の化学空間を探求する新しい方法を提供するグラフデータベースであるフラグメントネットワークが、この課題に適していることを示します。私たちは、1億2000万以上のカタログ化合物を含むデータベースの反復を使用して、4つの結晶構造スクリーニングキャンペーンのためのフラグメントマージを見つけ、その結果を従来のフィンガープリントベースの類似性検索と対比します。この2つのアプローチは、観察されたフラグメント–タンパク質相互作用を再現する補完的なマージのセットを特定しますが、異なる化学空間の領域に位置します。さらに、私たちの方法論は、2つの異なるターゲットに対するレトロスペクティブ分析により、スケールに応じた効力を達成するための効果的な経路であることを示します。公的なCOVIDムーンショットおよびマイコバクテリウム・チュベルクローシスEthR阻害剤の分析において、マイクロモーラーのIC50値を持つ潜在的な阻害剤が特定されました。この研究は、フラグメントネットワークを使用して、古典的なカタログ検索を超えるフラグメントマージの収率を増加させることを示しています。