タウオパチーにおけるPLD1シグナルオソームの機能的役割

要約 背景 フスホリパーゼD（PLD）は、膜リン脂質のための脂質分解酵素であり、哺乳類のホスファチジルコリン（PC）特異的PLDの二つのアイソフォーム、誘導性PC‐PLD1と構成的PC‐PLD2が存在する。アルツハイマー病（AD）に関する臨床研究では、PLD活性の上昇がよく文献に記載されている。我々の研究室は、PLD1の上昇がアミロイド生成の攻撃によって引き起こされるシナプス機能障害と記憶欠陥を促進することを最初に示した。我々は、トランスジェニックマウスモデルにおけるPLD1特異的な小分子阻害剤に反応した記憶の保持を観察し、基本的な基盤として樹状突起棘の保持を記録した。本研究では、タウオパチーに由来する認知症におけるPLD1の役割を探求した。 方法 変異F‐アクチンシグナル要素の表現/活性を調査し、人間の死後FTD脳領域のシナプソーム分画で共通している。人間FTDサンプルにおけるPLD1の発現上昇に関連するシナプス機能障害を蛍光分析を用いて研究した。免疫蛍光を使用し、PLD1とタウ、プレシナプス及びポストシナプス受容体、神経炎症マーカーの関連性を調査した。 結果 死後FTD脳組織のシナプソーム分画において、PLD1の発現上昇がシナプス機能障害及びPLD1とポストシナプス密度タンパク質（PSD95）の関連性によって裏付けられた。FASS‐LTPアッセイは、FTD脳のシナプソーム分画における長期増強が対照脳と比較して相対的に低いことを示し、FTD患者におけるシナプス機能障害を示唆している。 結論 これらの観察に照らして、我々はPLD1の発現上昇がFTD患者における記憶欠陥を引き起こすタウの毒性に関連していることを結論付ける。このPLD1‐タウ相互作用は、mTOR（哺乳類ラパマイシン標的）、コフィリン、ホスホコフィリンなどのPLDシグナリングパートナーを変化させる。これは、PLD1シグナルオソームにおけるシナプスのアクチン依存的なリモデリングが重要なステップであることを示唆する。FTDのようなタウオパチーにおけるPLD1シグナルオソームの効果を明確にすることは、神経変性疾患の治療におけるタウ標的治療法にとって大いに有益である。