加齢に伴うエピデミウム成長因子刺激ラット肝細胞におけるミトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性の低下

いくつかの研究が示すように、細胞の増殖能力は加齢と共に低下します。特に、エピデミウム成長因子（EGF）刺激によるDNA合成は、若いラットに比べて老齢のラットの肝細胞で減少します。成長因子の刺激は、大部分がミトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）ファミリーによって調節される遺伝子プログラムを活性化し、これらのキナーゼは転写因子をリン酸化し、増殖に関連する遺伝子の発現を制御します。本研究では、若い（6ヶ月）および老齢（24ヶ月）のラット由来のEGF刺激肝細胞における細胞外シグナル調節キナーゼ2（ERK2）およびc-Jun N末端キナーゼ1（JNK1）MAPKの活性化を比較しました。EGF処理によるJNK活性は、いずれの年齢グループの細胞でも顕著には変化しませんでした。対照的に、ERK2はEGF処理によって高度に活性化されましたが、老齢動物の肝細胞における活性化の程度は、若い動物のそれに比べて有意に低かった（それぞれ7倍対20倍）。EGFに対するERK2活性の低下は、老齢の肝細胞におけるc-fosおよびc-jun mRNA発現の減少とAP-1転写因子DNA結合活性の低下に関連していました。最後に、MAPK活性を調節するMAPK調節遺伝子であるMAPKホスファターゼ1の基礎的な発現は、老齢の肝細胞で高かった。これらの結果は、MAPキナーゼとホスファターゼ活性のバランスの変化が増殖能力の加齢に伴う低下に寄与する可能性があることを示唆しています。