マスト細胞活性化における二つのチロシンキナーゼBtkとLynの冗長および対立的機能

タンパク質チロシンキナーゼは、高親和性IgE受容体（FcepsilonRI）を介したマスト細胞の活性化において重要な役割を果たします。本研究では、Btk-, Lyn-, およびBtk/Lyn欠損マウスからの一次培養マスト細胞の成長特性およびFcepsilonRI媒介のシグナル伝達に関する以下の観察を行いました。第一に、Lyn欠損はBtk欠損の生存効果を部分的に逆転させました。第二に、FcepsilonRIによって誘導される脱顆粒およびロイコトリエン放出は、Btk/Lyn二重欠損マスト細胞ではほぼ完全に消失しましたが、単一欠損細胞は正常な反応を示しました。リン脂質加水分解酵素C-gamma1およびC-gamma2を含む細胞タンパク質のチロシンリン酸化は、Btk/Lyn欠損マスト細胞では減少していました。それにより、FcepsilonRIによって誘導される細胞内Ca2+濃度の上昇およびプロテインキナーゼCの活性化は、二重欠損細胞では鈍化しました。第三に、対照的に、BtkとLynはサイトカイン分泌およびミトゲン活性化プロテインキナーゼの活性化において対立的な役割を示しました。Lyn欠損細胞は、細胞外シグナル関連キナーゼおよびc-Jun N末端キナーゼの長時間の活性化を介して、TNF-alphaおよびIL-2の分泌が著しく増加しました。この現象とLyn欠損細胞における強力な脱顆粒に説明が可能なこととして、基礎レベルでは低下しているプロテインキナーゼCalphaおよびプロテインキナーゼCbetaIIの活性がこれらの細胞で増加しました。第四に、サイトカイン分泌は著しく減少し、c-Jun N末端キナーゼの活性化はBtk/Lyn欠損マスト細胞では完全に消失しました。これらのデータは、BtkとLynがマスト細胞のシグナル伝達経路において明確に異なる方法で関与していることを示しており、個々のシグナル成分の機能的相互作用を完全に理解するためには、複数のシグナル結果を評価する必要があることを強調しています。