悪性胸膜中皮腫におけるBETブロモドメイン阻害剤OTX015/MK‐8628の有望なin vivo効果

最近、ヒト悪性胸膜中皮腫（MPM）の細胞株および患者組織サンプルの大部分がc-MYC癌遺伝子の高い発現を示すことが報告されています。この遺伝子は複数の腫瘍形成プロセスを促進し、多くの癌で過剰発現しています。c-MYCは癌プロセスを抑制するための戦略的ターゲットですが、c-MYC阻害剤として作用する薬剤は利用できません。新規のチエノトリアゾロジアゼピン小分子ブロモドメイン阻害剤OTX015/MK-8628は、複数の腫瘍タイプにおいてc-MYCのダウレギュレーションを伴う強力な抗増殖活性を示しています。この研究は、患者由来のMPM473、MPM487およびMPM60中皮腫細胞株に対するOTX015の増殖抑制効果と、MPM473、MPM487、およびMPM484の3つの患者由来異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を評価し、MPMの治療に現在使用されている3つの薬剤（シスプラチン、ゲムシタビンおよびペメトレキセド）と比較するために設計されました。OTX015は、in vitroおよびin vivoの両方で細胞の成長を著しく遅延させました。MPM473異種移植モデルで最も効果的な薬剤であり、他の2つのMPMモデル（MPM487のゲムシタビンおよびMPM484のシスプラチン）での最も効率的な治療と同様の活性レベルを示しました。in vitro研究では、OTX015がMPM473およびMPM487細胞株のc-MYCタンパク質レベルをダウレギュレートすることが示されました。我々の発見は、中皮腫におけるOTX015の有望な治療効果の初めての証拠を示しています。