CAF由来のLRRC15はマクロファージの極性を調整し、神経膠芽腫におけるPD-1免疫療法の有効性を制限する。

背景：神経膠芽腫（GBM）におけるPD-1/PD-L1免疫チェックポイントブロック療法の効果は、腫瘍の免疫抑制微小環境（TIME）により制限されています。そのため、TIMEを炎症促進状態に再プログラムする戦略は、有望な治療アプローチを提供します。方法：単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）および空間トランスクリプトミクス（stRNA-seq）のバイオインフォマティクス分析を適用し、抗PD-1療法の非応答者において高いLRRC15発現を持つがん関連線維芽細胞（CAFs）サブクラスターの有意な蓄積を特定しました。LRRC15の分子メカニズムは、in vitroおよびin vivoで機能的に検証されました。結果：これらのCAFsサブクラスターは、腫瘍微小環境へのマクロファージ（Mφ）の浸潤を促進し、M2表現型への極性付けを促します。CAFsにおけるLrrc15の削除は、腫瘍の成長を有意に抑制し、マウスモデルでの生存期間を延長しました。メカニズム的に、CAFs内のLRRC15は、下流のFAK/SRC/NF-κB経路を活性化することでIL8発現を促進し、Mφの移動およびM2様の極性を引き起こします。逆に、M2様のMφはTGF-βを分泌し、SMAD2依存的な転写活性化を介してCAFsにおけるLRRC15発現を誘導します。LRRC15発現が高いCAFsサブクラスターをターゲットとし、抗PD-1治療と組み合わせることで抗腫瘍効果が高まりました。結論：我々の発見は、LRRC15をターゲットとすることが抗PD-1療法を増強し、GBMにおける免疫療法抵抗性を克服する新しい戦略を提供する可能性を示唆しています。