programmed cell death ligand 1免疫チェックポイント阻害療法に対する腫瘍感受性を回復させるためのヤヌスシリカナノ粒子ベースの腫瘍微小環境モジュレーター

不十分で枯渇した腫瘍浸潤細胞傷害性リンパ球と豊富な細胞性免疫抑制因子を伴う免疫抑制性の腫瘍微小環境（TME）は、PD-1/PD-L1（programmed cell death 1およびそのリガンド1）免疫チェックポイント阻害（ICB）療法の効果が乏しい主な原因となる障害です。本研究では、αPD-L1療法の治療成績を高めるためにTMEを再形成する、ヤヌスシリカナノ粒子（JSNP）ベースの免疫調節因子を検討しました。設計されたJSNPには2つの異なるドメインがあり、細孔構造内にPI3Kγ阻害薬IPI549を封入できる超pH応答性サイド（UPS）と、表面にCXCL9 cDNAを吸着できるポリカチオングラフト化細胞内グルタチオン（GSH）感受性サイド（IGS）を有しています。最終的なIPI549@UPS-IGS-PDMAEMA@CXCL9 cDNA（IUIPC）は、弱酸性のTMEにおいてIPI549を放出して骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）を標的とし、負の免疫調節を逆転させることができ、その後、豊富なGSHを有する腫瘍細胞内でCXCL9 cDNAを放出して持続的なCXCL9ケモカインの発現および分泌を促し、細胞傷害性リンパ球の動員シグナルを改善することで、PD-1/PD-L1 ICB療法に対する腫瘍感受性を協調的に回復させることができました。予想通り、αPD-L1療法中におけるIUIPCを介したTMEのリモデリングは、TMEの免疫抑制を有意に改善しただけでなく、強力な全身性抗腫瘍免疫応答を誘導し、最終的には原発腫瘍増殖の顕著な抑制、腫瘍再発の明白な予防、およびアブスコパル腫瘍の有意な退縮によって証明される、大幅に増強された抗腫瘍効果を達成しました。したがって、IUIPCを介したTME調節戦略は、PD-1/PD-L1 ICB療法の改善に極めて有望な展望を提供します。