プロテオリティックな放出とNotch-1の核内移行はプレセニリン-1によって誘導され、病原性プレセニリン-1変異によって損なわれる

Notchファミリーのタンパク質は、細胞の運命決定に重要な役割を果たす膜貫通受容体で構成されています。線虫（Caenorhabditis elegans）での遺伝学的研究は、家族性アルツハイマー病に関連するプレセニリンタンパク質がNotchシグナル伝達を調節していることを示唆しています。ここでは、Notchシグナル伝達の活性化において重要なステップであるNotch-1細胞内ドメイン（NICD）のプロテオリティックな放出がプレセニリン-1（PS1）欠損細胞で著しく減少し、PS1の発現によって回復することを示します。NICDの核内移行もPS1欠損細胞で著しく減少し、転写活性化が減少します。家族性アルツハイマー病に関連するPS1の変異は、NICDのプロテオリティックな放出と切断されたタンパク質の核内移行を誘導するPS1の能力を損ないます。これらの結果は、PS1がNotch-1シグナル伝達経路のプロテオリティックな活性化に中心的な役割を果たし、この機能が病原性PS1変異によって損なわれることを示唆しています。このため、プロテオリティック機能の調節異常がプレセニリン変異がアルツハイマー病を引き起こすメカニズムの根底にある可能性があります。