インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼはCTLA-4を標的とする抗腫瘍T細胞免疫療法における重要な抵抗メカニズムである

細胞傷害性Tリンパ球抗原-4 (CTLA-4) 阻害抗体であるイピリムマブは、転移性黒色腫において持続的な反応をもたらすが、治療効果は患者の一部に限られている。これにより、抵抗メカニズムの特定と併用戦略の開発が求められている。本研究では、CTLA-4遮断に対する抗腫瘍効果におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) の抑制的役割を調査する。抗CTLA-4抗体で治療したIDOノックアウトマウスでは、野生型マウスと比較してB16黒色腫腫瘍の成長が顕著に遅れ、全体的な生存率が向上することを示した。この現象は、PD-1-PD-L1およびGITRを標的とした抗体でも観察された。これらの発見の治療的重要性を強調するために、CTLA-4遮断がIDO阻害剤と強く相乗作用し、IDO発現腫瘍および非発現腫瘍の両方の排斥を仲介することを示し、腫瘍由来および宿主由来のIDOの抑制的役割の重要性を強調する。この効果はT細胞依存性であり、腫瘍特異的エフェクターT細胞の浸潤が増加し、腫瘍内のエフェクターT細胞と制御性T細胞の比が著しく上昇する。全体として、これらのデータは免疫チェックポイントを標的とした免疫療法の文脈におけるIDOの免疫抑制的役割を示し、腫瘍細胞のIDO発現に関係なくIDO阻害剤を用いた併用療法を臨床的に探求する強い動機を提供する。