神経細胞VCP機能喪失はFTLD-TDP病理を再現する

VCPの優性変異によって引き起こされる病因メカニズムは、多系統タンパク質症（MSP）を引き起こすもので、これは前頭側頭葉変性とTDP-43封入体（FTLD-TDP）を呈する希少な神経変性疾患であり、依然として明らかではありません。これを探るために、マウスの出生後前脳神経細胞においてVCPを不活化しました（VCP条件付きノックアウトcKO）。VCP cKOマウスは皮質脳萎縮、神経細胞の損失、自食分解-リソソーム機能障害、およびFTLD-TDP病理に類似したTDP-43封入体を示します。VCP欠損背景において単一の疾患関連変異であるVCP-R155Cを条件付きで発現させることも、VCPの不活化とFTLD-TDPの特徴を再現し、このMSP変異が低機能であることを示唆しています。FTLD-TDPを持つ遺伝的に定義された患者からのトランスクリプトームおよびプロテオームデータセットの比較により、プログラニュリン欠乏およびVCP不足が類似のプロファイルをもたらすことが明らかになりました。これらのデータは、VCP依存性機能の喪失がFTLD-TDPの媒介因子であることを特定し、プログラニュリン欠乏との思いがけない生化学的類似性を明らかにしました。