SCLおよびLMO1癌遺伝子によって誘導されるT細胞急性リンパ芽球性白血病のモデル化

正常細胞を癌細胞に完全に変換するために必要な分子イベントを解読することは依然として課題です。T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）において、TAL1/SCLおよびLMO1/2転写因子をコードする遺伝子は、染色体転座の繰り返し標的となりますが、NOTCH1はサンプルの50%以上で活性化されます。ここでは、SCLおよびLMO1癌遺伝子が原始胸腺細胞前駆細胞を拡大し、分化の後期段階を抑制するために協力することを示します。プレT細胞抗原受容体（pre-TCR）シグナル伝達とともに、これらの癌遺伝子はNotch1の活性化変異獲得およびT-ALLにおける自己再生白血病開始細胞の出現に対して有利な状況を提供します。すべての腫瘍細胞には同一で特異的なNotch1変異とTcrbetaクローンの署名があり、これはクローンの優位性を示し、Notch1の機能獲得がSCL-LMO1トランスジェニック胸腺細胞に選択的有利性を与えるという観察と一致します。それに応じて、過活動なNotch1アレルはSCL-LMO1によって誘発される白血病の発症を加速し、pre-TCRシグナル伝達の要件を回避します。最後に、3つのトランスジェンによって誘発される白血病までの時間は、単一の白血病幹細胞からのクローン拡大に必要な時間に相当し、SCL、LMO1、およびNotch1の機能獲得とともに活性なpre-TCRが、感受性のある胸腺細胞の変換に必要な補完的イベントの最小セットを示す可能性があります。