CASTOR1–GATOR2複合体によるmTORC1調節の構造的基盤

メカニスティック標的のラパマイシン複合体1（mTORC1）は、栄養に応答する代謝の主要調節因子です。アミノ酸は、ヘテロ二量体Rag GTPaseのヌクレオチドロード状態を介して、リソソームでのmTORC1のリクルートと活性化を制御します。アルギニンを含む低栄養状態では、GTPase-活性化蛋白質複合体GATOR1がRagA/B上でのGTP加水分解を促進し、mTORC1を不活化します。GATOR1は、ケージ状のGATOR2複合体および細胞質内のアミノ酸センサーによって調節されます。細胞質内のアルギニンが低い状況でCASTOR1センサーがGATOR2に結合しGATOR1を不活化しないメカニズムを理解するために、アルギニンが存在しない状態でCASTOR1に結合したヒトGATOR2のクライオ電子顕微鏡構造を解明しました。GATOR2ケージの2つのMIOS WD40ドメインβ-プロペラは、単一のCASTOR1ホモ二量体の両方のサブユニットと関与します。各プロペラは、アルギニンポケットから離れたCASTOR1上の負に帯電したMIOS結合インターフェースに結合します。この構造は、アルギニンによって引き起こされるCASTOR1内のループの秩序がMIOS結合インターフェースをブロックし、GATOR2への結合を切り離し、その結果、下流のmTORC1活性化に通信する様子を示しています。