プレセニリン2家族性アルツハイマー病変異は機能の部分的喪失とAβ 42/40比の劇的な変化をもたらす

マウスにおける遺伝子ノックアウト研究は、プレセニリン1（PS1）が主要なガンマセクレターゼであり、アミロイドベータ（Abeta）ペプチド生成にβ-アミロイド前駆体タンパク質（APP）から不均衡に寄与することを示唆しているのに対し、PS2はより小さな役割を果たすことを示唆しています。このことと他の観察に基づいて、私たちはPS2における家族性アルツハイマー病（FAD）変異がPS1アレルが正常に存在する状況でAbetaレベルに観察可能な影響を与えるために機能に劇的な影響を与えると仮定しました。報告されている8つのFAD変異のうち、機能が変化したのはわずか4つであり、他の変異は病気を引き起こす変異ではなく希少な多型を示唆しています。仮説を支持するために、4つの確認されたPS2 FAD変異は、非常に早期発症のFADを引き起こすPS1変異と比較して、Abeta 42/40比に実質的な変化を引き起こします。PS2の変異のほとんどは、Abeta 40、APP C末端断片（CTF）ガンマおよびNotch細胞内ドメイン（NICD）産生を著しく減少させることを示唆しており、これらが部分的な機能喪失変異であることを示唆しています。PS2 M239V、PS1ホモログM233V、およびPS1の膜貫通（TM）5内の他のFAD変異はCTFガンマとNICD産生に異なる影響を与え、PSのTM5がAPPのガンマセクレターゼ切断には重要であるが、Notchには重要でないことを示唆しています。