BDNF/TrkB神経栄養活性の欠乏がアルツハイマー病においてC/EBPβを上方調節することによってδ-セクレターゼを刺激する

BDNF/TrkB神経栄養シグナルは神経の発達、分化、生存を調節し、BDNF/TrkB活性の欠如はアルツハイマー病（AD）における神経変性の根本的な原因です。しかし、BDNF/TrkBがADの病理にどのように関与しているかは明確ではありません。ここで、BDNF/TrkBの欠乏が炎症性サイトカインを増加させ、JAK2/STAT3経路を活性化し、転写因子C/EBPβの上方調節につながることを示します。これにより、δ-セクレターゼの発現が増加し、APPおよびTauの断片化がδ-セクレターゼによって引き起こされ、神経細胞の喪失が生じます。この過程はSTAT3 Y705Fの発現、C/EBPβのノックダウン、またはδ-セクレターゼ酵素無効なC189S変異体によって阻害されることがあります。この病理学的カスケードの抑制は、障害を受けたシナプス可塑性と認知機能障害を救うこともできます。重要なことに、BDNF/TrkB神経栄養シグナリングの減少は、ヒトのAD脳におけるJAK2/STAT3、C/EBPβ、δ-セクレターゼの上昇と逆相関しているため、私たちの発見はBDNF/TrkBの減少、C/EBPβの上方調節、δ-セクレターゼ活性、AβおよびTauの変化との間のメカニズム的な関連を提供します。